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单基因病胚胎植入前遗传学诊断

本站 29 2018/06/15 18:18:32
  定义
  胚胎植入前遗传学诊断(Preimplantation genetic diagnosis ,PGD)是指在体外受精过程中,对具有遗传风险患者的胚胎进行移植前活检和遗传学分析,以选择无遗传学疾病的胚胎植入宫腔,从而获得正常胎儿的诊断方法。
  意义
  ① 对高龄孕妇和高危孕妇进行PGD可有效避免遗传病患儿的出生。
  ② 可有效避免传统的产前诊断技术造成的流产风险,避免终止妊娠所致的危险及痛苦。
  ③ PGD技术的产生与完善可阻断致病基因的纵向传递。
  适应证
  分子遗传学水平PGD:可对单基因缺陷进行诊断,前提是在患者或疑似携带者的基因水平已找到明确的与疾病相关的遗传异常。
  我院自2005年开始单基因病PGD的临床应用,截至2018年5月已完成180余种单基因病的PGD方案设计及临床诊断,见下表。

遗传方式

疾病名称

致病基因

常染色体隐性

 

 

 

 

α地中海贫血

HBA

Β地中海贫血

HBB

α地贫+β地贫

HBA+HBB

巴代比德尔综合征2型

BBS2

脊肌萎缩症

SMN1

耳聋

SLC26A4;CDH23

白化病

TYR

肝豆状核变性

ATP7B

视网膜色素变性

RHO;PDE6B

乙型血友病

F9

鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症

OTC

F7因子

F7

先天性肌营养不良

LAMA2

X连锁隐性

先天性肾上腺发育不全

DAX1

进行性肌营养不良

DMD

甲型血友病

F8

X连锁鱼鳞病

STS

粘多糖II型

IDS

先天性肾上腺脑白质营养不良

ABCD1

高IgM血症

CD40LG

先天性白内障

NHS

常染色体显性

 

 

 

成人型多囊肾

PKD1;PKD2

共济失调3型

SCA3

成骨不全

COL1A1;COL1A2

马凡氏综合征

FBN1

软骨发育不全

FGFR3

亨廷顿舞蹈病

HTT

葡萄糖·6-磷酸脱氢酶缺乏症

G6PD

视网膜母细胞瘤

RB1

有汗型外胚层发育不全

Cx30

结节性硬化症

TSC1;TSC2

遗传性外生性骨疣

EXT2

  理论上只要有足够的序列信息,有明确的基因诊断PGD能针对任何遗传条件进行诊断。
  进行PGD前的准备——预实验
  在正式进入PGD治疗前需要进行预实验,其主要包括三个阶段:
  ① 为申请进行PGD治疗的病友设计诊断方案;
  ② 在基因组水平验证该诊断方案(需要患者及其父母提供血液样本);
  ③ 在单细胞水平实验诊断方案的有效性及诊断成功率(需要患者及其父母再次提供血液样本);
  诊断平台建立成功后方可通知申请者进入PGD.

  PGD的诊断程序

  PGD与胚胎学、显微操作、遗传学分析相关联。通常包括三个步骤:①根据条件选择诊断时期。目前PGD多选在囊胚期,即体外受精5-6天后进行。取出3-5个囊胚期细胞进行诊断,剩余胚胎细胞团经玻璃化冷冻。实验证明,从胚胎中活检出25%的细胞,并不会影响其正常发育。②取样及标本处理。③遗传学诊断分析。单基因病PGD通常针对基因突变位点,及基因连锁遗传标记位点同时对活检细胞进行检测,增加遗传标记位点可有效监测重组和等位基因脱扣的发生,降低误诊率。
  影响PGD成功的因素
  ① 经人工体外授精(IVF)后获得的胚胎数目。
  ② 胚胎活检的效率。
  ③ 遗传诊断的效率。
  ④ 一个治疗周期移植的胚胎数目及质量。
  ⑤ 受孕妇女的生殖条件。
  病例展示
  马凡氏综合征(Marfan's syndrome)亦称为先天性中胚层发育不良、Marchesani综合征、蜘蛛指征、肢体细长症。主要表现为周围结缔组织营养不良、骨骼异常、内眼疾病和心血管异常,是一种以结缔组织为基本缺陷的遗传性疾病,呈常染色体显性遗传。我院于2013年建立马凡氏综合征植入前遗传学诊断(PGD)技术平台,并成功完成了一例马凡氏综合征患者的植入前遗传学诊断。该病例的诊治过程如下:
  2012年12月,我院接诊了来自北京的马凡氏综合征患者,该患者在外院行基因诊断,提示FBN1基因存在c.3536delA杂合缺失,患者妻子曾引产一马凡氏综合征胎儿(FBN1基因c.3536delA杂合缺失)。患者来我院复查FBN1基因c.3536位点,并申请进行单基因病胚胎植入前遗传学诊断(PGD)。我院遗传中心针对该家系的致病突变位点设计了详细的PGD方案,并从单个淋巴细胞水平验证了该方案的可行性。2013年9月完成其3个胚胎的植入前遗传学诊断,诊断结果为可移植的胚胎数为1个(另有2个携带FBN1基因c.3536delA杂合缺失)。2013年11月,患者妻子移植了该枚正常胚胎,孕16周来我院行产前诊断,证实胎儿未携带父源致病突变,2014年9月分娩一健康女婴。