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湖南首例β地贫+HLA配型成功试管婴儿诞生 她要救姐姐的命

洪雷 董雷 1719 2019/01/30 16:02:33



19日,湖南首例β地贫+HLA配型成功试管婴儿健康出生。该名婴儿来自一个地中海贫血家庭,父母均为β地贫携带者,哥哥姐姐均为重度β地贫患者。经中信湘雅生殖与遗传专科医院(以下简称“中信湘雅”)β地贫加HLA配型PGD(植入前遗传学诊断)后,该婴儿得以健康地诞生。

据介绍,这个健康的新生命诞生后,不仅不会遭遇姐姐和哥哥那样的命运,因为与患病的姐姐HLA配型成功,可以通过脐带血进行造血干细胞移植给姐姐带来重生的希望。更重要的是,β地贫,这个在家族中隐匿了很久的魔咒,从她这里开始,可以得到根本性的破除,他的下一代,将不再受到这种疾病的困扰。

魔咒:父母为β地贫携带者 哥哥姐姐均为重度β地贫患儿

这是来自湖南宁乡县的一对夫妇,2006年他们生下一个女儿,1岁时发现肝脾肿大,严重贫血,被诊断为患有重度β地中海贫血

2009年,他们又自然怀孕生下了小儿子,很遗憾的是,这个男孩和姐姐一样,遗传了父母有缺陷的β珠蛋白基因,也是重度β地中海地贫患儿。对于这个家庭而言,这无疑是雪上加霜。

家中有两个β地贫患儿,两个孩子每个月都得输血一次,对于我们这种家庭而言,就是一场灾难。”回忆起两个孩子从出生以来所经历的磨难,孩子的母亲几乎落泪。

然而,即使已经两度遭受打击,但这个家庭的悲剧仍在延续。

2013年,妻子宫外孕,切除一侧输卵管。2014年,妻子再度自然怀孕,产前诊断提示为重度β地中海地贫患儿,遂引产。

罪魁:遗传性地中海贫血 湖南省人群携带率约为1/10-20

造成这一切悲剧的,自然就是这个名为β地中海贫血”的魔鬼。

中信湘雅遗传中心副主任杜娟教授介绍,地中海贫血是一组严重威胁人类健康的致死、致残的遗传性血液病,由于早期报道的病例几乎都来源于地中海地区,故被命名为地中海贫血,简称地贫。

经调查,地中海贫血在地中海沿岸国家、热带和亚热带地区,如东南亚地区、中东、印度次大陆和中国南方均为高发地区。

中国南方人群地贫基因缺陷携带率为1%-23%,其中,广西是我国地贫发生率最高的省份,地贫基因携带率为1/4-5,重型地贫新生儿出生率为1/200-250湖南省地贫基因携带率也高达1/10-20

杜娟教授介绍,地中海贫血呈常染色体隐性遗传。若夫妇双方均为携带者(突变杂合子),则双方有1/4概率出生中/重型地贫患儿,1/4概率出生正常个体,2/4概率出生杂合子(轻型患者)

“也就是说,一个夫妻双方均为地中海贫血的家庭,仅有25%的几率出生健康的孩子,50%的几率生育轻型患者,有25%的几率生育重型地贫患儿,很不幸,这个家庭,两次都遭遇了最坏的结果。”杜娟教授说。

救赎:3/16的希望——“我们需要一个健康的孩子,去救她的姐姐”

对于重度β地贫患者而言,造血干细胞移植是目前根治这一疾病的有效方法。

“尽管费用高昂,但如果能找到HLA相配的造血干细胞供者,我们都将其作为治疗重度β地贫的首选方法。”杜娟教授介绍,根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植。其中,脐带血是指胎儿娩出断脐后最短时间从脐静脉中采集的血液,有免疫原性低、对配型要求低、取用方便等优势。

可是,2015年,夫妻二人经亲属HLA配型及相关机构配型检索,均未找到合适供者。

为了彻底改变两个孩子的命运,夫妻俩决定,再生育一个孩子,用第三个孩子的脐血干细胞,来拯救她的哥哥姐姐。

2016年,夫妻二人来到中信湘雅进行生育咨询,最后选择通过PGD胚胎植入前遗传学诊断)助孕生育健康婴孩,并且他们希望这个孩子的HLA基因型与患者匹配,分娩时可采集其脐血干细胞,为现有患者进行造血干细胞移植。

理论上,这对夫妇生育无患病风险且HLA基因型匹配的胚胎的概率为3/16

为此,中信湘雅进行了单基因病联合HLA配型PGD相关的文献调研,在基因组水平进行了预备实验,建立了植入前遗传学诊断平台,最后通过院内会诊及伦理审查。

20178月,该夫妻经长效长方案治疗后获得3枚囊胚。2枚为β地贫基因突变携带者,1枚正常。这枚正常胚胎与患病女儿HLA配型成功,可供移植。

20185月,女方移植了基因型正常且HLA匹配的胚胎并成功妊娠。孕4月,产前诊断验证结果无误,201919日,足月于中南大学湘雅医院剖腹产生下一名女孩,并成功采集脐血并冻存以待移植。

解析:湖南首例β地贫+HLA配型成功意义重大 为众多遗传疾病家庭带去希望

脐血干细胞移植目前多用于血液肿瘤、血液系统和免疫系统遗传性和非遗传性疾病。以重度β地贫为例,要寻找合适的供者进行干细胞移植,并非易事。

通过辅助生殖与植入前诊断技术选择生育HLA基因型匹配的健康孩子,采集其脐带血为患者提供造血干细胞治疗,可以说为这类疾病的治疗提供了一种全新的可行方案。

“通过β地贫病例,我们搭建了辅助生殖与脐血干细胞制备、干细胞移植治疗等多学科合作平台,为寻求造血干细胞移植的家庭提供了一个更有效和可靠的选择。”杜娟介绍,目前,中信湘雅还有3对夫妻正在进行基因病联合HLA配型PGD治疗,相信将来会服务于更多家庭。

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名词解释:

PGD

植入前遗传学诊断(preimplantation genetic diagnosis),英文缩写是PGD。通常情况下,在进行PGD之前,已经明确了男方和女方所携带的遗传缺陷,所以当精子和卵子在体外结合,发育至胚胎某个阶段时(卵裂期或囊胚期),胚胎学家会从胚胎上取少量细胞,进行相应的遗传学检测,最终选取检测结果正常的胚胎植入子宫,从而获得健康婴儿,阻断遗传缺陷的纵向传递。

HLA

HLA是(Human leukocyte Antigens)编码人类主要组织相容性复合体(MHC)的基因簇,位于第6号染色体短臂6p21.31,呈高度多态性,是迄今为止所知的人类最复杂的遗传系统现已在此遗传系统中确定了224个基因位点,等位基因数目已达1500个(这个数字还在不断攀升)。

地中海贫血的治疗方法

轻型地贫无需特殊治疗。中间型和重型地贫应采取下列一种或数种方法给予治疗。规范长期的输血和应用铁螯合剂是治疗重型β-地中海贫血最主要的方法。

.一般治疗:注意休息和营养,积极预防感染。适当补充叶酸和维生素B12

.红细胞输注

.铁螯合剂治疗

.脾切除:脾切除对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱,应在56岁以后施行并严格掌握适应证。

.造血干细胞移植

造血干细胞移植是目前根治重型β地贫的唯一方法。如有HLA相配的造血干细胞供者,应作为治疗重型β地贫的首选方法。根据干细胞来源分为骨髓移植、外周血干细胞移植和脐血干细胞移植。其中,脐带血是指胎儿娩出断脐后最短时间从脐静脉中采集的血液,有免疫原性低、对配型要求低、取用方便等优势。

.基因治疗:基因治疗的安全性还需要长期系统的评估,处于研究阶段。

脐血移植适应证

脐血移植适应证包括血液系统疾病与非血液系统疾病,其中即有恶性疾病又有非恶性疾病。脐血移植又分为同胞间脐血移植和非血缘关系脐血移植,其中包括HLA配型完全相合及1-3个位点不合的移植。报道较多的疾病如下:

恶性疾病

急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、混合细胞性白血病

慢性髓性白血病

幼年性慢性髓性白血病

不良综合片骨髓增生

非霍奇金白血病

X-连锁淋巴增殖综合征

神经母细胞瘤

非恶性疾病

地中海贫血

重症再生障碍性贫血

慢性肉芽肿性疾病

Gaucher’s病

Fanconi贫血

Hunter综合征

Wiskott-Aldrich综合征

Oseopetrosis

肾白质萎缩

免疫缺陷综合征

Diamond-Blackfan综合征